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Xarelto: Hintergrund

Zwei Mitarbeiter der Bayer-Schering Thrombose-forschung diskutieren die Videoaufzeichnung einer Thrombosebildung, die sie mit dem neuen Bayer-Mikroskop gemacht haben. Noch hat der wachsende Thrombus (körnige Aufwölbung) das Gefäß nicht verschlossen, sodass die im Blutstrom transportierten rotn Blutkörperchen nur als rötlicher Schleier erscheinen.
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Zwei Mitarbeiter der Bayer-Schering Thrombose-forschung diskutieren die Videoaufzeichnung einer Thrombosebildung, die sie mit dem neuen Bayer-Mikroskop gemacht haben. Noch hat der wachsende Thrombus (körnige Aufwölbung) das Gefäß nicht verschlossen, sodass die im Blutstrom transportierten rotn Blutkörperchen nur als rötlicher Schleier erscheinen.
Xarelto wird derzeit für die Thromboseprophylaxe und -therapie in einem breiten Spektrum von Indikationen geprüft und hat die Zulassung für die Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven (geplanten) Knie- und Hüftgelenksersatzoperationen erhalten.

Die venöse Thromboembolie (VTE) ist eine schwere und oft lebensbedrohliche Erkrankung. In der EU sind jedes Jahr mehr als 1,5 Millionen Patienten von Blutgerinnseln betroffen, 544.000 von ihnen sterben daran. Die Zahl der Todesfälle weltweit durch venöse Thromboembolien ist höher als zum Beispiel durch Brustkrebs, Prostatakrebs, HIV/AIDS und Verkehrsunfälle insgesamt.

Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff unterziehen, haben ein hohes VTE-Risiko, denn während der Implantation einer Knie- oder Hüftgelenkprothese werden die großen Beinvenen geschädigt, die das Blut zum Herzen zurücktransportieren. Bei 40-60 Prozent aller Patienten, die keine präventiven Maßnahmen erhalten, bildet sich im Rahmen eines größeren orthopädischen Eingriffs ein Blutgerinnsel.

Wirkstoff-Forschung im Labor
Mit dem Hochdurchsatzscreening haben wir nach geeigneten Substanzen gesucht, die den Faktor Xa, ein Schlüsselenzym der Gerinnungskaskade ausschalten. Hunderttausende Moleküle wurden darauf getestet, ob sie den Faktor Xa hemmen. Überprüfen lässt sich das, indem künstliche Substrate eingesetzt werden, welche anstelle des natürlichen Substrates, dem Prothrombin, vom Faktor Xa gespalten werden. Wenn der Faktor Xa in den Reagenzgefäßen aktiv wurde, wies die aus dem Ersatzsubstrat neu entstandene Verbindung beispielsweise eine Gelbfärbung auf oder sie fluoreszierte. Auf diese Weise konnten die Maschinen automatisch auslesen, in welchem Gefäß sich ein möglicher Kandidat für unsere Arbeit befand – dort verfärbte sich nichts. Am Ende hatten wir fünf Substanzen, die eine gewisse, aber noch zu schwache Wirkung gezeigt hatten.

Wir haben uns dann entschieden, mit der effektivsten Substanz weiterzuarbeiten, obwohl ausgerechnet sie eine ungünstige Eigenschaft hatte: sie konnte nicht über den Darm aufgenommen werden. Aber wir wollten nun einmal ein oral einzunehmendes Antithrombotikum, eine Tablette also. Doch dann gelang unseren Chemikern der Nachweis, dass es im Prinzip möglich ist, die Substanz so zu modifizieren, dass sie über den Darm aufgenommen werden kann.

Vom Labor zur Klinik
Die weitere Optimierung der Substanz erfolgte durch eine geschickte Verknüpfung des oben beschriebenen Enzymtests, der Testung in isoliertem Blut von Versuchstieren und Blutspendern, sowie Tiermodellen, welche die verschiedenen Krankheitsbilder widerspiegeln. Arterielle Thromben wurden durch Schädigung der Halsschlagader (A.carotis) mittels Eisenchlorid an narkotisierten Mäusen und Ratten erzeugt. Unter Zugabe von Xarelto war eine dosisabhängige Reduzierung des Thrombusgewichts nachzuweisen. Venöse Thromben wurden an narkotisierten Ratten in der unteren Hohlvene (Vena Cava) durch Injektion von Thromboplastin (zur Aktivierung der Gerinnung) erzeugt. Die Tromben wurden nach 15 Minuten entnommen und das Thrombusgewicht sofort bestimmt. Auch in diesem zur Wirksamkeitsprüfung anerkannten Modell zeigte Xarelto in niedrigen Dosen eine Reduzierung des Thrombusgewichts.
Für diese „klassische“ Testung mussten pro Gruppe jeweils 6 Tiere getötet werden, um zu verlässlichen Ergebnissen zu kommen. Um die Zahl der eingesetzten Tiere zu reduzieren entwickelten wir im Laufe des Projekts ein Laser-Mikroskop in dem wir Gefäßverschlüsse gezielt auslösen können, live beobachten und die Wirkstoffe testen können. Mit dieser neuen Methoden konnten wir schließlich ein Gefäß von einem Tier sowohl für den Test als auch für die Kontrolle benutzen, indem zuerst am narkotisierten Tier Thromben ohne Testsubstanz ausgelöst werden und später wenige Mikrometer entfernt eine neue Schädigung gesetzt wird und die Thrombusbildung mit der entsprechenden Substanz beeinflusst wird. Ein solches Vorgehen hilft, die infoTierversuche um mehr als 50% zu reduzieren.

Von der klinischen Prüfung zum Patienten
Am 1.Oktober 2008 hat Bayer in der EU die Zulassung von Xarelto für die Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven (geplanten) Knie- und Hüftgelenksersatzoperationen erhalten.
Die Xarelto-Zulassung in der EU basiert auf den Ergebnissen des umfangreichen RECORD-Studienprogramms, darunter drei Phase-III-Studien mit Rivaroxaban an nahezu 10.000 Patienten zur Thromboseprophylaxe nach elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatz¬operation – die Studien RECORD1, 2 und 3. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen die überlegene Wirksamkeit von Rivaroxaban im direkten Vergleich mit Enoxaparin (RECORD1 und 3) sowie im Vergleich einer fünfwöchigen Rivaroxaban-Prophylaxe mit einer kurzzeitigen Prophylaxe mit Enoxaparin über zwei Wochen (RECORD2). In allen drei Studien zeigten Rivaroxaban und Enoxaparin ein vergleichbares Sicherheitsprofil sowie vergleichbar niedrige Raten schwerer Blutungen. Xarelto wurde im Juli 2008 zur Zulassung bei der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) eingereicht. An dem umfangreichen klinischen Studienprogramm von Xarelto sollen weltweit insgesamt nahezu 50.000 Patienten teilnehmen. In dem Entwicklungsprogramm wird Xarelto für die Thromboseprophylaxe und -therapie in einem breiten Spektrum von Indikationen geprüft. Dazu gehören die Therapie von venösen Thromboembolien, die Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern, die Vorbeugung von VTE bei stationär behandelten Patienten mit internistischen Erkrankungen und die Sekundärprophylaxe nach akutem Koronarsyndrom.
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Letzte Änderung: 23. Februar 2016

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